最全面的7种国际主流DPP-4制剂横向比较(二)

发布日期:2019.08.23
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三.  药代动力学参数

 



1.已上市的5种dpp-4比较     (参考文献:golightly LK,et al.clin  Pharmacokinet)

 


 沙格列汀    西格列汀     维格列汀      阿格列汀     利格列汀

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由表可见西格列汀,维格列汀,沙格列汀的生物利用度相对较高。利格列汀的血浆蛋白结合率远高于其他dpp-4抑制剂,且其血浆蛋白结合率呈现浓度依赖性,从1nmol/L时的99%降至大于30nmol/L时的75%-89%,,这表明DPP-4的饱和度随着利格列汀浓度的增加而升高。利格列汀的血药浓度以至少两相的方式消除,所以终末半衰期较长,超过100小时,但并不引起药物蓄积,这与利格列汀与dpp-4进行可饱和的结合有关。

 

就代谢途径而言,沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导,属于dpp-4家族里最易产生相互作用的品种,与CYP3A4/5的强抑制剂(如伊曲康唑,克拉霉素,酮康唑等)合用时,剂量限制在2.5mg。西格列汀(cyp3A4,cyp2c8,p-Gp底物)和阿格列汀(cyp3A4,cyp2D6底物)的肝内代谢均为次要途径,主要以原型经肾脏排泄。利格列汀的肝内代谢亦为次要途径(CYP3A4和p-gp的底物和抑制剂),约90%以原型排泄,大部分经肠肝系统消除,CYP3A4或p-GP的诱导剂(如利福平)会使利格列汀的暴露水平降低到亚治疗水平,强烈建议合用时替换利格列汀。水解代谢是维格列汀在人体内的主要消除途径,氰基基团在肾内水解为无活性主要代谢产物LAY151,氨基基团水解为次要产物,不经过CYP450代谢(dpp-4中仅有奥格列汀和维格列汀),与其他药物发生相互作用的可能性较低。

 

曲格列汀主要经CYP2D6的N-脱甲基化代谢为活性代谢物M-I,但不足原型药物的1%,曲格列汀累计尿中排泄率为76.6%。对cyp3A4/5仅在体外显示微弱抑制作用,亦不受其他CYP450系统诱导剂或抑制剂的影响,蛋白结合率22.1-27.6%,达峰时间1.3h。奥格列汀不在肝内代谢,血中未发现代谢物,不影响cYP450系统,在肾内水解,尿中可发现四种微量代谢物,74%以原型经尿排泄,血浆蛋白结合率为浓度依赖性,1nmol/L时为75%,1000nmol/l时为84%,50nmol/l以上浓度血浆蛋白结合率基本就保持不变了。

 


四.肝肾功能调整方案


针对前五种已上市品种,肾功能不全调整方案可参考2型糖尿病合并慢性肾病口服降糖药用药原则中国专家共识


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肝功能不全调整方案可参考基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识,西格列汀在轻中度肝功能不全患者中不需进行剂量调整,尚无严重肝功能不全患者使用临床经验。维格列汀不推荐用于开始给药前血清ALT或AST大于正常上限3倍的患者,罕见肝功障碍的报告,需要定期监测肝酶,异常者即使停药后肝功恢复也不建议重新使用。


沙格列汀用于中度肝功能不全的患者中需谨慎,不推荐用于重度肝功能不全的患者。利格列汀在不同程度肝功能不全患者中使用均无需调整剂量,阿格列汀在在开始治疗前,也推荐评估患者肝功能,结果异常者慎重使用。如果出现具有临床意义的肝酶升高(ALT或AST升高大于3倍)或者肝功异常持续恶化,在明确原因前应停用阿格列汀。所以利格列汀为肝功能不全患者的首选DPP-4抑制剂,就曲格列汀而言,轻度肾功能不全患者剂量无需调整,在中度肾功能不全患者中:


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重度肾功能不全不建议使用,亦无剂量调整方案。肝功能不全患者剂量调整无具体说明,但代谢影响明显,故不建议使用。


就奥格列汀而言:


正常成人剂量为25mg每周一次,轻中度肾功能不全无需调整,重度肾功能不全及透析患者需要服用半量,透析后无需补量,与曲格列汀相比对肾功能要求明显宽松一些,可能也是医生选择药物时的考虑因素。对于肝功能不全患者剂量调整亦无具体说明,但是在中度肝功能不全患者中代谢影响明显,还是不建议使用的。